IL-17在脊柱关节热免疫学发病机制中的作用

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原标题:IL-17在脊柱关节热免疫学发病机制中的作用

IL-17A可与其他细胞因子协同作用,驱动更众促热和结构修复介质的排泄,进而介导热症的产生。

导读

脊柱关节热(Spondyloarthritis, SpA)是指一组热症性疾病,它包括银屑病关节热、中轴型SpA、非放射学转折的中轴型SpA、逆答性关节热、肠病性关节热和未分化的SpA。这些类型疾病具有共同的临床和免疫学特征。 尽管SpA的病因仍需进一步钻研,但来自遗传、试验和临床钻研的证据外明IL-17信号通路在SpA的发病中具有清晰的作用。而白介素17(IL-17)家族中钻研最详细的是IL-17A,它是一栽促热细胞因子,在促进血管生成和破骨细胞生成中发挥主要作用。

IL-17家族

IL-17家族由IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F构成,其中IL-17A(清淡称为IL-17)是最先于1993年发现的,也是家族中钻研最众的。现已知IL-17A由CD8 T细胞、γδT细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、粘膜相关恒定T细胞和一系列其他免疫细胞产生。

试验数据表清新IL-17A和/或IL-17F是热症的关键驱动因素,但钻研表现IL-17F的作用效力较矮。遗传钻研、动物疾病模型试验、体外细胞试验和临床钻研等各项证据表现, IL-23-IL-17轴和IL-17的来源细胞,稀奇是CD8 T细胞,参与了脊柱关节热免疫发病机制。

IL-17在SpA发病机制中的作用

钻研表现MHC I类基因变异和IL-23-IL-17轴之间存在相关。更众的遗传钻研也展现了IL-17在SpA发病具有主要作用,如下图示:

张开全文

注解:RUNX3:抑癌基因(Runt-related tranion factor 3, RUNX3);IL12B、IL23A、IL23R和TYK2基因:编码IL-23信号所需的酪氨酸激酶;STAT3:信号转导与转录激活因子3;TRAF3IP2:肿瘤坏物化因子受体相关因子3相互作用蛋白2 ;TNIP1:肿瘤坏物化因子诱导蛋白3相互作用蛋白1

动物模型发现

IL-17参与早期关节热症发生

关节热症的动物模型钻研表现:IL-17介导途径在SpA疾病模型的早期关节热症发生具相关键作用。佐剂诱导关节热大鼠模型(模拟SpA发病动物的模型)中首次表明动物模型中按捺IL-17A可降矮疾病运动程度和关节毁伤。胶原诱导型关节热(Collagen-induced arthritis,CIA)模型中挑示IL-17在疾病的早期阶段介导了热症(附着点热)的发生。

SpA患者中IL-17A

钻研表现,玉兔2号传回一张照片,14亿国人喜悦若狂,开释主要信号!SpA患者血清中的IL-17和/或IL-23程度隐微高于健康个体。患有AS的患者中,经过Bath强直性脊柱热疾病运动指数(BASDAI)测量,血清IL-17程度与疾病运动正相关。迥异部位的IL-17含量也迥异,已检测到PsA患者滑膜液中的IL-17程度高于血清;逆答性关节热或未分化的SpA患者滑膜液中的IL-17程度高于骨性关节热或类风湿关节热患者。

IL-17A

与其他细胞因子的协同作用

IL-17A可在其他细胞因子和介质存在的情况下发挥有效的协同作用,添强促热作用进而导致风湿疾病。其中钻研最详细的是IL-17和TNF的协同作用。

CD4 和CD8 T细胞外达的IL-17A和TNF细胞因子可作用于相通滑膜成纤维细胞如许的靶细胞,产生热症性脊柱关节热;

IL-17A与TNF协同作用可引首IL-6、IL-8、CCL20、CXCL1等促热介质的添补,这一作用添强SpA热症逆答;

IL-17A和TNF的协同作用还能添剧骨内稳态的损坏,这一过程导致SpA患者骨退走性变;

另一方面,IL-17A和TNF协同作用引首间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cell, MSC)外基质矿化,添强MSC向成骨细胞的分化,添剧了SpA患者异位骨形成。由此IL-17与TNF细胞因子协同作用使分化的成骨细胞沉积成新的变态的骨结构。

CD4 和CD8 T细胞外达的IL-17A和TNF细胞因子可作用于相通滑膜成纤维细胞如许的靶细胞,产生热症性脊柱关节热;

IL-17A与TNF协同作用可引首IL-6、IL-8、CCL20、CXCL1等促热介质的添补,这一作用添强SpA热症逆答;

IL-17A和TNF的协同作用还能添剧骨内稳态的损坏,这一过程导致SpA患者骨退走性变;

另一方面,IL-17A和TNF协同作用引首间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cell, MSC)外基质矿化,添强MSC向成骨细胞的分化,添剧了SpA患者异位骨形成。由此IL-17与TNF细胞因子协同作用使分化的成骨细胞沉积成新的变态的骨结构。

如下图所示:

以IL-23-IL-17为靶点的疗法

证实IL-17参与SpA发病的主要作用

以特异性细胞因子为靶点的疗法可为该细胞因子途径具有参与SpA发病的作用挑供有力证据。以IL-17A为靶点的司库奇尤单抗和ixekizumab,操纵后许众患者皮损症状改善、可达到PASI90(相对于基线银屑病皮损面积和主要程度指数评分改善90%或更高)或者皮损几乎消弭,表现出对依那西普、阿达木单抗和乌斯奴单抗疗效的优厚性。

这两栽药物也都在银屑病关节热适宜症中表现出疗效。司库奇尤单抗也可用于强直性脊柱热,对于该病关节热症疗效相通于TNF按捺剂。

幼 结

IL-17A可与其他细胞因子协同作用,驱动更众促热和结构修复介质的排泄,进而介导热症的产生。临床、遗传和试验证据表现IL-17参与了SpA发病的主要环节,众栽以IL-23-IL-17轴为靶点药物的临床疗效确证了这个途径在SpA中的作用。进一步详细晓畅SpA中IL-17的细胞来源和其调控作用或可为开发SpA治疗新途径开辟道路。

参考文献:Taams L S, Steel K J A, Srenathan U, etal. IL-17 in the immunopathogenesis of spondyloarthritis[J]. Rheumatology, 2018, 14(8): 453-466.

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